פרסומים

מחברים: Amjad Zoabi, Itay Shavit, Tomer Mimouni, Hana Feuerman, Ofer Reiter תאריך פרסום: אפריל 2026 תקציר (Abstract) האם חידוש מיפוי השומות באמת משנה את התמונה? 🔍 מאמר חדש מאת ד”ר עופר רייטר וצוות המרכז הרפואי רבין, שפורסם לאחרונה בכתב העת היוקרתי Dermatology, שופך אור על החשיבות של מעקב טכנולוגי מתקדם לאבחון מוקדם של מלנומה. מה גילינו במחקר? גילוי מוקדם מציל חיים: במרפאות ייעודיות המשתמשות בטכנולוגיית TBP (צילום גוף כולל), המלנומות שאובחנו היו דקות משמעותית בהשוואה למרפאות רגילות. פחות פולשנות: השימוש בצילום גוף חוזר סייע להוריד את שיעור המלנומות הפולשניות ל-20% בלבד, לעומת 52% במרפאות ללא המעקב הממוחשב. הטכנולוגיה בשירות הרפואה: המערכת מאפשרת לנו להשוות בין “מפות” העור של המטופל לאורך זמן ולאתר שינויים מזעריים שעין אנושית עלולה לפספס. השורה התחתונה ברורה: מעקב מסודר במרפאת עור מומחית, בשילוב טכנולוגיית מיפוי שומות, הוא הכלי היעיל ביותר לאבחון מוקדם של סרטן העור בשלבים שבהם הטיפול פשוט ומציל חיים.

מחברים: Amjad Zoabi, Itay Shavit, Tomer Mimouni, Hana Feuerman, Ofer Reiter תאריך פרסום: שנת 2026 (בהתאם ל-PMID: 41961742) תקציר (Abstract) מבוא: גילוי מוקדם של מלנומה עורית הוא קריטי, שכן הפרוגנוזה נקבעת במידה רבה על פי עומק הנגע (מדד ברסלו – Breslow thickness). צילום גוף כולל (TBP) נמצא בשימוש גובר בקרב אוכלוסיות בסיכון גבוה, אך אסטרטגיות המעקב האופטימליות טרם הוגדרו. במחקרנו, ביקשנו להעריך כיצד גישות מעקב שונות, כולל אלו המשלבות TBP בתדירויות משתנות, משפיעות על אבחון מוקדם של מלנומה, כפי שנמדד על ידי מדד ברסלו. שיטות: מחקר עוקבה רטרוספקטיבי זה כלל מטופלים מבוגרים שאובחנו עם מלנומה עורית ראשונית במרכז הרפואי רבין בין השנים 2020 ל-2025. המלנומות סווגו לארבע קבוצות בהתאם להקשר הקליני בעת האבחנה: מרפאות שאינן מיועדות לאוכלוסייה בסיכון גבוה; ביקור ראשון במרפאת סיכון גבוה לפני ביצוע TBP; מעקב בסיכון גבוה עם TBP קודם בלבד; ומעקב בסיכון גבוה שכלל הן TBP קודם והן TBP חוזר ביום האבחנה. נתונים דמוגרפיים, קליניים והיסטופתולוגיים נאספו. הבדלים במדד ברסלו נותחו באמצעות ניתוח משתנים משותפים (ANCOVA), ושיעורי מלנומה חודרנית לעומת מלנומה באתר (in situ) הוערכו באמצעות רגרסיה לוגיסטית רב-משתנית. תוצאות: בסך הכל נותחו 282 מלנומות מ-249 מטופלים. מלנומות שאובחנו במרפאות שאינן מיועדות לסיכון גבוה היו עבות משמעותית מאלו שאובחנו במרפאות סיכון גבוה (הפרש ממוצע מתוקנן של 0.78 מ”מ במדד ברסלו). אסטרטגיית המעקב נמצאה קשורה למידת החודרנות: שיעורי המלנומה החודרנית היו הגבוהים ביותר במרפאות רגילות (52%), אחריהן בביקור ראשון במרפאת סיכון גבוה (39%), לאחר מכן במטופלים עם TBP קודם בלבד (34%), והנמוכים ביותר בקרב מטופלים שאובחנו במהלך TBP חוזר (20%; $p = 0.03$). מדד ברסלו הכללי לא היה שונה משמעותית בין מלנומות שאובחנו בביקורים עם TBP קודם בלבד לבין אלו שאובחנו במהלך TBP חוזר. מסקנה: מרפאות מלנומה לסיכון גבוה המשלבות TBP קשורות לגילוי מוקדם יותר של מלנומה ולשיעורים נמוכים יותר של מחלה חודרנית. צילום TBP חוזר נמצא קשור לשיעור נמוך יותר של מלנומה חודרנית בהשוואה ל-TBP בסיסי

מחברים: Ofer Reiter, Cristian Navarrete-Dechent, Mor Atlas, Nir Nathansohn, Yaron Ben Mordehai, Tomer Mimouni, Romi Gleicher, Mahdi Awwad, Itay Cohen, Ziad Khamaysi, Jonathan Shapiro תאריך פרסום: אפריל 2026 (בהתאם ל-PMID: 41925624) תקציר (Abstract) רקע: אלגוריתמים של בינה מלאכותית (AI) התקדמו רבות ולאחרונה הציגו דיוק גבוה באבחון סרטן העור מתוך תמונות דרמוסקופיות. מחקר זה השווה את הביצועים האבחנתיים של מודל השפה הגדול ChatGPT-4 לאלו של מודלים מבוססי רשתות עצביות קונבולוציוניות (CNN) ייעודיות בניתוח נגעים מלנוציטריים. מטופלים ושיטות: מחקר חתך השוואתי בוצע באמצעות 117 תמונות דרמוסקופיות. ביצועיו של ChatGPT-4 הוערכו תחת שני תנאים: אבחון נגעים באופן ישיר ללא אנוטציות (מתן הערות/סימון מאפיינים), ואבחון לאחר סימון מאפיינים דרמוסקופיים. התוצאות הושוו למודלים מבוססי CNN (דגמי YPSONO ו-ResNet) ולהערכות של מומחים אנושיים. חושבו מטריצות בלבול (Confusion matrices) עבור כל המודלים, בנוסף לדיוק אבחנתי, רגישות, סגוליות והסכמה בין בוחנים (Cohen’s Kappa). תוצאות: ChatGPT-4 השיג רגישות של 92%, סגוליות של 89% ודיוק של 89.7% באבחון ישיר. כאשר נדרשו אנוטציות, הרגישות והסגוליות צנחו ל-68% ו-64%, בהתאמה. רמת ההסכמה עם המומחים לגבי תבניות דרמוסקופיות הייתה מינימלית ($\kappa = 0.13$). ChatGPT-4 עלה בביצועיו על מודלי ה-CNN באבחון ישיר, אך הציג מגבלות בולטות בתיאור המאפיינים הדרמוסקופיים. מסקנות: ChatGPT-4 הפגין פוטנציאל מבטיח לסיווג מדויק של מלנומה לעומת שומה (נבוס) ללא צורך באנוטציות, ואף עלה על מודלים מבוססי CNN. עם זאת, יכולתו המוגבלת לתאר מאפיינים דרמוסקופיים בצורה מדויקת מדגישה את הצורך במחקר ובהכשרה נוספים.

מחברים: Noa Kremer, Isabella N Dana, Emmanouil Chousakos, Larissa M Pastore, Allan C Halpern, Stephen W Dusza, Jochen Weber, Ofer Reiter, Aimilios Lallas, Cristian Navarrete-Dechent, Ralph Braun, Harold S Rabinovitz, Gustavo Carvalho, Rashek Kazi, Rozina B Zeidan, Shirin Bajaj, Nicholas R Kurtansky, Ashfaq A Marghoob תאריך פרסום: שנת 2026 (בהתאם ל-PMID: 41236239) תקציר (Abstract) מבוא: רשת אטיפית (Atypical network) היא קריטריון דרמוסקופי המסייע באבחון מלנומה. למרות חשיבותה, הפרשנות של רשתות אטיפיות משתנה במידה רבה בין מומחים. מטרה: מחקר זה בחן את ההשפעה של צפייה בנגע השלם לעומת צפייה במוקדים מבודדים של רשת פיגמנט (כלומר, “קטעי תמונה” – snippets) מתוך הנגע, על האופן שבו מומחים מסווגים רשת פיגמנט בתמונות דרמוסקופיות. שיטה: שישה מומחי דרמוסקופיה, שהיו סמויים לאבחנה הסופית, העריכו כל אחד סך של 92 תמונות (80 שומות ו-12 מלנומות) לצורך קביעת נוכחות של רשת פיגמנט טיפוסית לעומת אטיפית. בעוד שב-57% מהתמונות נמצא סיווג עקבי של הרשת בין הנגע השלם לבין קטעי התמונה, ב-43% מהמקרים חל שינוי בסיווג הרשת בין המבט על הקטע המבודד לבין המבט על הנגע השלם. מלנומות היו מועדות יותר משומות לאי-עקביות של הבוחן בין הנגע השלם לקטעי התמונה (54.2% לעומת 41.7%; יחס סיכויים (OR) של 1.65). רמת ההסכמה בין הבוחנים (inter-observer agreement) הייתה גבוהה יותר במבט על קטעי התמונה (65.22%) מאשר במבט על הנגע השלם (55%). תוצאות: ממצאים אלו מרמזים כי הן המורפולוגיה האובייקטיבית של רשת הפיגמנט והן הפרשנות הסובייקטיבית של הרשת בהקשר למאפיינים אחרים בתוך הנגע, משפיעות על הסיווג המקצועי של רשת הפיגמנט. מסקנה: גורמים כגון שונות בפיזור, בעובי ובצבע של קווי הרשת, התבנית הכללית ומבנים דרמוסקופיים אחרים, תרמו ככל הנראה לשינויים בסיווג.

מחברים: Beatrice Martinez Zugaib Abdalla, Ofer Reiter, Kendra Godwin, Rory Gallagher, Jilliana Monnier, Ruben David Dos Reis Zuniga, Manu Jain תאריך פרסום: שנת 2025 (בהתאם ל-DOI: 10.1007/s40257-025-00958-4) תקציר (Abstract) רקע: דימות מולטימודלי לא-פולשני הוא טכניקה חדשנית ברפואת עור, שמטרתה להתגבר על המגבלות של טכניקות דימות בודדות (unimodal). הדבר מתבצע על ידי שילוב של תמונות ברזולוציה גבוהה יותר עם עומק חדירה רב יותר ו/או ספציפיות לרקמה בתוך מכשיר יחיד, וזאת כדי לשפר את האבחון והניהול של נגעי עור. מטרה: מטרתנו הייתה לסקור באופן שיטתי את מכשירי הדימות המולטימודליים הנמצאים כיום בשימוש במרפאות עור ואת הדיוק האבחנתי שלהם בנגעי עור. שיטות: באוקטובר 2022 נערך חיפוש מקיף אחר מחקרים על טכנולוגיות דימות מולטימודליות בבני אדם (In vivo) המשמשות בדרמטולוגיה. חיפוש נוסף נערך במרץ 2024. נבחרו ארבעה מאגרי נתונים: MEDLINE, Embase, CENTRAL ו-Web of Science. הסקירה נרשמה במאגר PROSPERO. אסטרטגיית החיפוש כללה מונחי MeSH ומילות מפתח משני עולמות: דימות מולטימודלי ומחלות עור. המחקרים שנבחרו כללו טכניקות מולטימודליות בנגעים נאופלסטיים (גידוליים), דלקתיים ופיגמנטריים. מחקרים מחוץ לגוף החי (Ex vivo), מחקרים בבעלי חיים והגדרות לא-קליניות הוצאו מהסקירה. חילוץ הנתונים והערכת האיכות בוצעו באמצעות קריטריוני QUADAS ו-STARD. הניתוח הסטטיסטי כלל מטא-אנליזה של דיוק אבחנתי, השוואות בין תתי-קבוצות ועקומות SROC. המדדים העיקריים היו דיוק אבחנתי, רגישות וסגוליות. תוצאות: הניתוח כלל 92 מחקרים, רובם תיאורי מקרה או סדרות מקרים (83.7%), כאשר סרטן תאי בסיס (BCC) היה הנגע המצולם ביותר (11.8%). למחקרים היה סיכון בינוני להטיה (ציון QUADAS ממוצע 0.6) כאשר היסטולוגיה שימשה כבדיקת הייחוס (Gold standard) ברוב המקרים. מטא-אנליזה הראתה כי למכשירים מולטימודליים יש רגישות וסגוליות גבוהות לאבחון BCC. תוצאות אלו מעידות על דיוק אבחנתי אמין. מסקנות: בסביבה קלינית, דימות מולטימודלי יכול להועיל לביצוע אבחנה וניהול טיפולי של נגעי עור לצד מיטת המטופל. סיכום בשפה פשוטה (Plain Language Summary) סקירה זו העריכה נתונים על טכניקות דימות המשלבות שתי טכנולוגיות או יותר במכשיר אחד. כיום, הסטנדרט לאבחון הוא ביופסיה, שהיא

מחברים: Isabella N Dana, Nicholas R Kurtansky, Larissa M Pastore, James R Xu, Zaeem H Nazir, Stephen W Dusza, Emmanouil Chousakos, Ofer Reiter, Cristian Navarrete-Dechent, Ralph P Braun, Harold S Rabinovitz, Ashfaq A Marghoob תאריך פרסום: נובמבר 2024 (בהתאם ל-PMID: 39528164) תקציר (Abstract) רקע: הבחנה בין מלנומה (MM) לבין קרטוזה סבוראית (SK) המכילה מסך כחול-לבן (BWV) נותרה אתגר קליני. מטרה: לזהות מאפיינים דרמוסקופיים שיכולים לשפר את האבחנה המבדלת בין מלנומות לקרטוזות סבוראיות המציגות מסך כחול-לבן. שיטות: נאספו תמונות של 110 מלנומות ו-121 קרטוזות סבוראיות המכילות מסך כחול-לבן. מתוך מאגר נתונים זה, לגבי 91 מלנומות ו-62 קרטוזות סבוראיות הייתה הסכמה מלאה בין שלושה דרמוסקופים מומחים על קיומו של מסך כחול-לבן. בוחנים בלתי תלויים תיעדו נוכחות או היעדר של מבנים דרמוסקופיים באמצעות כלי איסוף נתונים מקוון. יחסי סיכויים (OR) שימשו להערכת הקשר בין המאפיינים לאבחנה, ומבחן פישר המדויק שימש לקביעת מובהקות הקשרים. תוצאות: השילוב של ציסטות דמויות מיליה (milia-like cysts) ו/או פתחים דמויי קומדונים (comedo-like openings) בתוך המסך הכחול-לבן, כאשר המסך מקיף את הנגע כולו, הופיע ב-56% מהקרטוזות הסבוראיות וב-0% מהמלנומות. בכל המלנומות נמצא לפחות מבנה ספציפי אחד למלנומה (מלבד המסך הכחול-לבן) או שהיה חסר בהן השילוב של ציסטות ופתחים דמויי קומדונים. מגבלות: רמת ההסכמה על שכיחות המאפיינים הדרמוסקופיים הייתה משתנה. ייתכן שתת-הקבוצה של הנגעים שבהם הייתה הסכמה מלאה על נוכחות המסך הכחול-לבן אינה מייצגת נאמנה את הנגעים בהם נתקל קלינאי בודד במרפאתו. מסקנה: נגעים המציגים מסך כחול-לבן יחד עם ציסטות דמויות מיליה ופתחים דמויי קומדונים, וללא מאפיינים נוספים הספציפיים למלנומה, מכוונים לאבחנה שפירה, שכן שילוב זה לא נצפה באף מקרה של מלנומה.

חקרנו כ- 100 חולי מלנומה שטופלו עם אימונותרפיה, ומצאנו שגידולי מלנומה שמייצרים את החלבון MYC (חלבון מרכזי בהתפתחות גידולים) באופן מופרז הופכים עמידים יותר להשפעות של מערכת החיסון, ובפרט לחלבון בשם אינטרפרון. האינטרפרון מסייע לתאי מערכת החיסון לזהות ולהשמיד את תאי המלנומה. פענחנו את המנגנון המולקולרי במלואו, ואנו מראים כיצד MYC מדכא רכיבים בתא המלנומה, שקריטיים לפעולה של האינטרפרון. עיכוב של MYC מאפשר השפעה חזקה של אינטרפרון, מה שמצביע עליו כיעד אפשרי לפיתוח טיפולים חדשים שיעזרו לשפר את הצלחת האימונותרפיה בחולי מלנומה.

בעבודה זו פיתחנו כלי מעבדתי חדש שנקרא ICCM (Immune Co-Culture Cell Microarray), שמטרתו לאפשר מחקרי עומק בתחום יחסי הגומלין בין תאי מערכת החיסון ותאי המלנומה. הכלי מבוסס על ערבוב בתרבית רקמה תאי T ותאי מלנומה מאותו חולה. התרבית מקובעת בנקודות זמן שונות, ובסופו של דבר כל המקבעים מנקודות הזמן השונות מאורגנות אחת ליד השניה בקוביית שעווה. הדבר מאפשר ביצוע ניסויים רבים בפרק זמן קצר, ללא מאמץ הקמה, תוך יכולת לשתף מעבדות אחרות ברחבי העולם. ניסויים שנערכו עם כלי זה סיפקו תוצאות אמינות שמשקפות את התהליכים הטבעיים בגוף האדם.

החלבון  מעודד את פעילותם של תאי T חיסוניים במאבק נגד תאים סרטניים. במחקר זה מצאנו שייצור נמוך של OX40L בדגימות מלנומה מחולים שונים מנבאת מהלך מחלה סוער יותר ושרידות נמוכה יותר בכל שלבי המחלה, אך בעיקר בשלבים המתקדמים. כמו כן, חולים אלו הגיבו פחות טוב לאימונותרפיה וסבלו משיעור הישרדות נמוך יותר. תוצאות אלו אף מרמזות כי מדידת רמות OX40L עשויה לשמש כסמן ביולוגי לחיזוי הצלחת אימונותרפיה סטנדרטית וכמטרה אפשרית לפיתוח טיפולים חדשים.

במחקר מפתח זה גילינו שככל שתאי המלנומה פועלים יותר על בסיס מטבוליזם אירובי, כך עולים הסיכויים לתגובה לטיפולי אימונותרפיה. פעילות אנאירובית של תאי המלנומה קשורה בכשלון אימונותרפיה. אנו מראים באמצעות מגוון גדול של שיטות כיצד המטבוליזם האירובי מגביר את הרגישות של תאי המלנומה למערכת החיסון. מחקר זה פרץ את הדרך להתערבויות טיפוליות שמגבירות את המטבוליזם האירובי לצורך הגדלת היעילות של אימונותרפיה . המחקר פורסם באחד העיתונים החשובים ביותר במדע – Cell.

חלק מהיכולת של תאי ה- T לזהות ולהשמיד תאי מלנומה מבוסס על יכולתם “להידבק” אליהם. “הדבקות” זו מאפשרת לתאי ה- T לסרוק את התא שמולם, ואם מדובר בתא מלנומה – להשמידו באמצעות הזרקה של חומרי הרס. במחקר זה מצאנו שההפחתה בייצור החלבון הקריטי ADAR1 גורמת לתאי המלנומה להיות “חלקים” באופן שמקשה על תאי ה- T להצמד אליהם ולהוציא לפועל את יכולת הזיהוי וההרג. המנגנון המולקולרי פוענח (הקטנת ייצור חלבון ההידבקות ICAM1), ואף מצאנו קשר בין עוצמת אירועים אלו לבין סיכויי ההצלחה של טיפולים אימונותרפיים בחולים, שיכול להוות בסיס לפיתוח של כלים דיאגנוסטיים. במחקר המשך, תיקפנו את הדינמיקה של ביטוי חלבון ההדבקות ICAM1 בתהליך התקדמות המלנומה מהנגע הראשוני, דרך גרורות בבלוטות לימפה ועד איברים מרוחקים.

חלק מהיכולת של תאי ה- T לזהות ולהשמיד תאי מלנומה מבוסס על יכולתם “להידבק” אליהם. “הדבקות” זו מאפשרת לתאי ה- T לסרוק את התא שמולם, ואם מדובר בתא מלנומה – להשמידו באמצעות הזרקה של חומרי הרס. במחקר זה מצאנו שההפחתה בייצור החלבון הקריטי ADAR1 גורמת לתאי המלנומה להיות “חלקים” באופן שמקשה על תאי ה- T להצמד אליהם ולהוציא לפועל את יכולת הזיהוי וההרג. המנגנון המולקולרי פוענח (הקטנת ייצור חלבון ההידבקות ICAM1), ואף מצאנו קשר בין עוצמת אירועים אלו לבין סיכויי ההצלחה של טיפולים אימונותרפיים בחולים, שיכול להוות בסיס לפיתוח של כלים דיאגנוסטיים. במחקר המשך, תיקפנו את הדינמיקה של ביטוי חלבון ההדבקות ICAM1 בתהליך התקדמות המלנומה מהנגע הראשוני, דרך גרורות בבלוטות לימפה ועד איברים מרוחקים.

במחקר זה זיהינו אירוע יסודי שמתרחש במעבר מלנומה ראשונית (הנגע העורי) למלנומה גרורתית, המאפשר לה “להעלם מהרדאר” של מערכת החיסון: הפחתה בייצור של החלבון הקריטי ADAR1. כשזה קורה, חלה ירידה משמעתית בייצור של חלבונים רבים שמזוהים על ידי הגלאים של מערכת החיסון, ובהתאם היא לא יכולה לעקוב אחר מוקדי המלנומה. בעבודה זו פענחנו את המנגנון המולקולרי של תופעה זו. אם בכל זאת מגיעים לסביבת המלנומה תאי T, גם אם מעטים, ומתחילים לפעול כנגדה, יש למערכת החיסון מנגנון-נגד מיוחד ש”מכריח” את המלנומה לבטא מחדש תצורה חליפית של החלבון ADAR1, ובכך “לפתוח את הדלת” להזרמת תגבורת. עבודת מפתח זו ממחישה את יחסי הגומלין ההדוקים את מלנומה למערכת החיסון.

כדי שתאי ה- T יאתרו את מוקדי המלנומה, עליהם לייצר “גלאים” שיגלו את החלבונים שמייצרים תאי המלנומה, וכך יוכלו “לעקוב” אחריהם. במחקר זה ביצענו איפיון של החלבונים שתאי המלנומה מייצרים, ושניתנים לגילוי ע”י הגלאים של תאי ה- T. הממצא המעניין ביותר היה שהחלבון שמיוצר בכמות הגדולה ביותר ע”י מלנומה דווקא אינו מאותר ע”י הגלאים של תאי ה- T. כאשר הגלאי ה”נכון” הוכנס לתאי ה- T באמצעות הנדסה גנטית, תאי ה- T “המשופרים” הצליחו לנוע ביעילות רבה יותר לעבר המלנומה ולפעול כנגדה. ההבנה הזו עשויה לתרום לפיתוח שיטות טיפול חדשות, שבהן ישפרו את יכולת תאי החיסון להגיע ישירות למוקדי המלנומה.

בגידולי מלנומה רבים מופיע שינוי גנטי (מוטציה) בחלבון שנקרא BRAF, שכנגדו יש טיפול ביולוגי. אנו מצאנו מתאם גבוה בין מוטציה ב- BRAF ובין ייצור החלבון CEACAM1. כאשר חושפים תאי מלנומה לטיפול הביולוגי, ייצור ה- CEACAM1 יורד, וכך גם יכולת התאים להתרבות ולהתגונן בפני מערכת החיסון. פענחנו את האופן בו מסלול ה- BRAF שולט על הייצור של CEACAM1 (באמצעות חלבון ההפעלה ETS1), ובכך שופכים אור חדש על מנגנוני הפעולה של הטיפולים הביולוגיים כנגד מלנומה. במחקר נוסף, אנו מראים שיש לתאי המלנומה מנגנון נוסף לשליטה בחלבון ההפעלה ETS1, ובכך על ייצור CEACAM1 – באמצעות החלבון SOX9. מחקרים אלו שופכים אור חשוב על המנגנונים הביולוגיים התורמים להתפתחות של מלנומה תוך ניצול החלבון CEACAM1.

בגידולי מלנומה רבים מופיע שינוי גנטי (מוטציה) בחלבון שנקרא BRAF, שכנגדו יש טיפול ביולוגי. אנו מצאנו מתאם גבוה בין מוטציה ב- BRAF ובין ייצור החלבון CEACAM1. כאשר חושפים תאי מלנומה לטיפול הביולוגי, ייצור ה- CEACAM1 יורד, וכך גם יכולת התאים להתרבות ולהתגונן בפני מערכת החיסון. פענחנו את האופן בו מסלול ה- BRAF שולט על הייצור של CEACAM1 (באמצעות חלבון ההפעלה ETS1), ובכך שופכים אור חדש על מנגנוני הפעולה של הטיפולים הביולוגיים כנגד מלנומה. במחקר נוסף, אנו מראים שיש לתאי המלנומה מנגנון נוסף לשליטה בחלבון ההפעלה ETS1, ובכך על ייצור CEACAM1 – באמצעות החלבון SOX9. מחקרים אלו שופכים אור חשוב על המנגנונים הביולוגיים התורמים להתפתחות של מלנומה תוך ניצול החלבון CEACAM1.

במחקר זה מצאנו כי ייצור החלבון CEACAM1 עולה ככל שהמלנומה מתקדמת יותר, מנקודת חן שפירה ועד מלנומה גרורתית. אנו מוכיחים שחלבון זה לא רק מקנה למלנומה עמידות בפני מערכת החיסון, אלא גם מעודד את קצב התרבות תאי המלנומה. המאמר מתאר את המנגנון המולקולרי שבאמצעותו CEACAM1 מגביר את קצב חלוקת תאי המלנומה. ישנן וריאציות מולדות של CEACAM1 שעשויות לגרום לו להיות מיוצר בקלות רבה יותר, ומצב זה קשור בסיכון מוגבר לפתח מלנומה.

במחקר זה מצאנו כי ייצור החלבון CEACAM1 עולה ככל שהמלנומה מתקדמת יותר, מנקודת חן שפירה ועד מלנומה גרורתית. אנו מוכיחים שחלבון זה לא רק מקנה למלנומה עמידות בפני מערכת החיסון, אלא גם מעודד את קצב התרבות תאי המלנומה. המאמר מתאר את המנגנון המולקולרי שבאמצעותו CEACAM1 מגביר את קצב חלוקת תאי המלנומה. ישנן וריאציות מולדות של CEACAM1 שעשויות לגרום לו להיות מיוצר בקלות רבה יותר, ומצב זה קשור בסיכון מוגבר לפתח מלנומה.

במחקר זה הראנו שהחלבון CEACAM1 מופיע בכמות גבוהה אצל חולי מלנומה עם גידולים פעילים, בהשוואה לחולים שהחלימו ולתורמים בריאים. רמות גבוהות של החלבון בדם של חולי מלנומה עלולות להעיד על סיכוי נמוך להחלמה ולשרידות מופחתת. הדבר עולה בקנה אחד עם תפקידו של החלבון בבלימת מערכת החיסון מקיפה יעילה של המלנומה. תוצאות אלו אף מרמזות כי מדידת רמות CEACAM1  יכולה לשמש ככלי לניטור התקדמות המחלה, ועשויה להוות כלי לניטור ולהערכת מצבם של חולי מלנומה.

מצאנו כי תאי המלנומה מגבירים את הייצור של החלבון CEACAM1 בתגובה לנוכחות של תאי מערכת החיסון, וכך הופכים לעמידים יותר. החלבון CEACAM1 מסייע לתאי המלנומה לחמוק ממערכת החיסון, ולכן הדבר מצביע על כך שתאי המלנומה יכולים “להתאים את עצמם” לתקיפות החיסוניות ולהגביר את עמידותם. תצפית זו תומכת בכך שהחלבון CEACAM1 עשוי לשמש כמטרה טיפולית חדשה לחיזוק המערכת החיסונית במאבק נגד מלנומה.

מערכת החיסון של הגוף מגיבה כנגד גידולים דרך תפקוד משולב של מרכיבים שונים, כאשר תאים מסוג T שנמצאים בתוך הגידול הם אלו שבסופו של דבר מבצעים את פעילות התקיפה וההשמדה של תאי הסרטן. מצאנו כי חלבון בשם CEACAM1 המצוי גם על תאי ה- T וגם על תאי המלנומה, מפריע ליכולתם של תאי ה- T לתקוף את תאי המלנומה ביעילות. חלבון זה מאפשר לתאי הסרטן “להתחמק” מהתקפות מערכת החיסון, מה שעלול להחליש טיפולים שמבוססים על חיזוק מערכת החיסון מחד, ולהוות מטרה לפיתוח תרופות חדשות מאידך.

בעבודה זו השווינו בין מספר שיטות הכנה של הגוף לפני טיפול עם עירוי תאי. מצאנו כי מינון ביניים של כימותרפיה (60 מ”ג/ק”ג ציקלופוספמיד עם פלודרבין) הוא יעיל כמו מינון גבוה יותר, אך עם הרבה פחות תופעות לוואי וקיצור זמן האשפוז. בנוסף, זיהינו מדדים פשוטים של מערכת החיסון בדם שיכולים לסייע לנבא אילו מטופלים צפויים להגיב היטב לטיפול ולהאריך חיים. ממצאים אלו תורמים לשיפור הטיפול האישי במלנומה מתקדמת, תוך הגברת היעילות והפחתת תופעות הלוואי.

בעבודה זו מצאנו פרופיל ייחודי של שני סמנים מולקולריים בעירוי תאי TIL, המאפשר לחזות אילו חולי מלנומה יגיבו בהצלחה לטיפול חדשני זה. רמות נמוכות של שני סמנים ספציפיים (miR-34a ו- miR-22) קשורות לסיכויי הצלחה גבוהים יותר לטיפול, ליכולת משופרת של תאי ה-T להשמיד את תאי המלנומה, ולהישרדות ארוכת טווח של המטופלים. ממצאים אלה מאפשרים לסייע בהתאמה אישית מדויקת יותר של הטיפול ולשיפור סיכויי ההצלחה. גילוי זה מציע תקווה חדשה להתאמה אישית של הטיפול במלנומה מתקדמת, ופותח דלת לשיפור משמעותי בתוצאות הטיפול.

מחקר מקיף בקרב חולי מלנומה גרורתית שופך אור על השאלה החשובה מתי בטוח להפסיק טיפול אימונותרפי לאחר תגובה מוצלחת, מבלי לגרום להחמרה במחלה. התברר שחולים שהשיגו נסיגת מחלה מלאה בתגובה לטיפול היו בסיכון נמוך משמעותית להישנות המחלה לאחר הפסקת הטיפול, בהשוואה למי שהשיגו תגובה חלקית או מחלה יציבה בלבד. עוד נמצא שהסיכון להישנות היה גבוה יותר בקרב מטופלים שנזקקו לטיפול סטרואידי ממושך בשל תופעות לוואי חמורות. ככל הנראה יש צורך בלפחות 18 חודשי טיפול, ונראה שאין יתרון לטיפול מעבר לשנתיים. תובנות אלו מסייעות לצוות הרפואי להתאים באופן מיטבי את משך הטיפול האימונותרפי ולהפחית את הסיכון להישנות המחלה.

בעבודה זו הראינו כי טיפול משולב באימונותרפיה (איפילימומאב וניבולומאב) מספק תגובה טובה ומתמשכת בקרב חולי מלנומה גרורתית במסגרת טיפולי הסל, בדומה לממצאים במחקרים קליניים מבוקרים. נמצא כי טיפול זה מביא לשיעורי תגובה גבוהים במיוחד (מעל 60%) כאשר ניתן כקו טיפול ראשון, לצד שיפור משמעותי בהישרדות לטווח הארוך. תופעות הלוואי אמנם שכיחות ודורשות מעקב צמוד, אך רובן נשלטות היטב בטיפול רפואי מתאים. ממצאים אלה מדגישים את חשיבות ההתאמה האישית של הטיפול ומעניקים תקווה ממשית לחולי מלנומה מתקדמת.

בעבודה זו מצאנו כי טיפולי אימונותרפיה עלולים להיות קשורים לאירועים וסקולריים חריפים כגון שבץ או התקפי לב, במיוחד במהלך ששת החודשים הראשונים לטיפול. מטופלים עם גורמי סיכון קיימים, כמו יתר לחץ דם, מחלות לב וכלי דם או סוכרת, עלולים להיות חשופים יותר לסיבוכים אלה. עם זאת, שיעור האירועים הווסקולריים היה דומה בקרב מטופלים שקיבלו טיפול כימותרפי בלבד, מה שמצביע על כך שהסיכון אינו ייחודי לאימונותרפיה. ממצאים אלו מדגישים את הצורך בניטור רפואי צמוד של מטופלים עם גורמי סיכון קרדיווסקולריים, במיוחד בתחילת הטיפול. עבודה זו מלמדת על הצורך בהבנה של ההקשר הטיפולי הרחב על מנת למזער את הסיכונים.

בעבודה זו התמקדנו בחולי מלנומה גרורתית שטופלו באימונותרפיה ופיתחו תופעת לוואי נדירה – דלקת ריאות כתוצאה מתגובה חיסונית (פנוימוניטיס). גילינו שתופעה זו עלולה לחזור לאחר טיפול מוצלח בסטרואידים, גם ללא חידוש האימונותרפיה. מנתוני המחקר עולה כי מטופלים שפיתחו דלקת בשלב מוקדם יותר בטיפול וטופלו במהלך סטרואידים קצר יחסית היו בסיכון מוגבר לאירוע חוזר. החדשות המעודדות: גם בפעמים החוזרות ניתן לטפל במצב בהצלחה באמצעות סטרואידים במינון מתאים למשך זמן ממושך יותר. בהתאם לכך, מומלץ לעקוב מקרוב אחר מטופלים עם דלקת ריאות אימונותרפית המופיעה מוקדם, ואף לשקול קורס סטרואידים ארוך יותר כבר באירוע הראשון. עבודה זו שופכת אור כיצד לטפל נכון בפנוימוניטיס ולהקטין את הסיכון שהיא תחזור.

בעבודה זו הראינו כי מטופלים בגיל 80 ומעלה עם מלנומה גרורתית מגיבים בצורה טובה במיוחד לטיפול אימונותרפי יותר מהקבוצה הצעירה יותר (65–79). נסיגת המחלה מתרחשת מהר יותר והסיכוי להשיג הפוגה מלאה גבוה יותר. מצד שני, הסבילות הכללית של הטיפול נותרה טובה ואינה גבוהה יותר בהשוואה למטופלים צעירים יותר. הממצאים מעידים כי גם עבור מטופלים מבוגרים מאוד, שיקול קליני של מתן טיפול אימונותרפי עשוי להיות מועיל ואף מוביל לשיעורי תגובה גבוהים – בשילוב עם איכות חיים משופרת. עבודה זו היתה אחת הראשונות בעולם שהדגימה את אפשרויות השימוש באימונותרפיה באוכלוסיה המבוגרת.

בעבודה זו חשפנו לראשונה תופעת לוואי ייחודית בטיפולים אימונותרפיים של דלדול הלבלב (Pancreatic atrophy). דלדול זה עלול להוביל לכשל בתפקוד הלבלב ולשלשול כרוני שלא מגיב לסטרואידים. החדשות הטובות הן שאפשר לאבחן זאת באמצעות הדמיה ובדיקות אנזימי עיכול, ולטפל באמצעות מתן תוספי אנזימי לבלב. מדובר בתופעה שחשוב להכיר, מאחר שהיא עלולה לדמות “קוליטיס” ונדרשת גישה טיפולית שונה. עבור מטופלים, זיהוי מוקדם וטיפול מדויק עשויים להעלים סבל מצד אחד ולמנוע הפסקת טיפול אימונותרפי מציל חיי מצד שני.

בעבודה זו הצגנו כמעט לראשונה שאימונותרפיה יכולה לגרום לתסמינים ראומטיים משמעותיים כגון דלקת מפרקים. מבין כ‑ 400 חולים שנבדקו, 14 הציגו תופעות ראומטיות, בעיקר דלקת מפרקים דלקתית המתעוררת לרוב בשלב מאוחר יחסית של הטיפול. על פי הממצאים, הטיפול בתרופות נוגדות דלקת שאינן סטרואידיות הועיל פחות, בעוד שטיפול בסטרואידים במינון גבוה והוספת מטוטרקסאט שיפרו את מצבם של רוב המטופלים. חשוב לזהות תסמינים מוקדם, כדי לאפשר טיפול מתאים מבלי להפסיק את האימונותרפיה המחוללת שיפור אמיתי בסיכויי ההישרדות של המטופלים. עבודה זו היתה מהראשונות בעולם לזהות תופעת לוואי זו וכיצד לטפל בה באופן פשוט ויעיל.

מחקר חדשני זה מצביע על כך שהשתלת צואה מתורמים שהחלימו ממלנומה גרורתית בעקבות טיפול אימונותרפי, בשילוב עם מתן חוזר של טיפול אימונותרפי, עשויה לסייע לחולי מלנומה גרורתית שמיצו את כל אפשרויות הטיפול. בקרב עשרה חולי מלנומה כאלו שהשתתפו במחקר, נצפו שלושה שהראו נסיגת מחלה משמעותית, כולל חולה אחד שהגיע להפוגה מלאה. דגימות מרקמת הגידולים הדגימה עלייה מרשימה בפעילות מערכת החיסון, מה שמרמז על שיפור ביכולתה לזהות ולתקוף את תאי הסרטן בזכות השתלת הצואה. עבודה זו היתה הראשונה בעולם בנושא, פתחה תחום טיפולי חדש לגמרי ופורסמה באחד העיתונים החשובים ביותר במדע – Science.

בעבודה זו אנו מתארים טיפול חדשני במלנומה גרורתית המבוסס על תאי T המופקים ישירות מרקמת הגידול (Tumor infiltrating lymphocytes – TIL). תאי ה- TIL מבודדים ומשופעלים במעבדה ואז מוחזרים לגוף, בשילוב עם טיפול בחומר מעודד גדילה של תאים חיסוניים  הנקרא אינטרלאוקין-2. התוצאות מצביעות על אחוזי תגובה מרשימים, כולל חולים שהשיגו נסיגת מחלה מלאה (רמיסיה מלאה) הנשמרת לאורך זמן. גישה זו מיועדת לחולי מלנומה המתמודדים עם מחלה מתקדמת, ואף עשויה להועיל למטופלים שלא הגיבו לטיפולי אימונותרפיה מקובלים אחרים. גישת TIL פותחה בארה”ב בשנות ה- 80 וה- 90. בעבודה זו הנחנו את אחד היסודות המרכזיים שהביאו לקבלת השיטה בעולם, שיטה שכיום מבוצעת באופן נרחב במדינות רבות.

מחקר זה אנו מציגים גישה חדשנית לטיפול במלנומה באמצעות תאי NK (תאי הרג טבעיים) המופקים מתורמים בריאים ומעובדים מחוץ לגוף. הראינו כיצד אפשר להעצים משמעותית את פעילות התאים נגד גידולי מלנומה, בין היתר על ידי בחירת תורמים מתאימים, שיטות גידול שונות והתאמה ביולוגית על בסיס ביטוי קולטני הרג. הניסוי נערך בשלב מעבדתי-פרה-קליני, אך התוצאות מבטיחות ומדגימות פוטנציאל לטיפול יעיל וייחודי. גישה זו עשויה לסלול דרך לאפשרויות טיפול חדשות, המשלבות יתרון של תאי NK חזקים עם יכולת זיהוי ופגיעה ממוקדת בתאי הסרטן.

בעבודה זו הצגנו גישה אימונותרפית פורצת דרך למלחמה במלנומה, המבוססת על חסימת החלבון CEACAM1 , שמסייע לגידולים לחמוק ממערכת החיסון. בעזרת נוגדן חדשני שפיתחנו, הצלחנו להעצים את פעילות תאי ה- T ובכך לשפר באופן משמעותי את יכולת הגוף להשמיד תאי מלנומה. תוצאות המחקר מעידות שרוב גרורות המלנומה מבטאות את החלבון, מה שהופך את הטיפול לרלוונטי למרבית המטופלים. גישה זו עשויה להוביל לטיפול ממוקד יותר ופחות תופעות לוואי, ולעבוד בשילוב עם שיטות אימונותרפיה קיימות. התרופה הדגימה לאחרונה תוצאות חיוביות בניסויי פאזה שניה בסרטן הלבלב וממשיכה את תהליך הפיתוח במגוון גידולים.

בעבודה זו גילינו כי תופעות לוואי הקשורות למערכת החיסון, כגון ויטיליגו (הבהרה של איזורים מסויימים של העור) או דלקות עיניים, שהתפתחו במהלך טיפול ביולוגי בחולי מלנומה גרורתית, מנבאות תגובה טובה במיוחד לטיפול והישרדות ממושכת. אצל חולים שחוו תופעות אלו, משך הזמן עד התקדמות המחלה היה ארוך משמעותית לעומת חולים ללא תופעות אלה (פי 7). תוצאות אלו מצביעות על האפשרות שתופעות לוואי חיסוניות הן סימן לתגובה חזקה ויעילה של מערכת החיסון כנגד המלנומה. זיהוי תופעות אלו עשוי לסייע לצוות הרפואי בהתאמה מיטבית של הטיפול ולשפר את סיכויי ההחלמה והישרדות החולים.

במאמר זה תיארנו תופעה נדירה של תגובה אלרגית קשה לתרופה, שהופיעה לאחר טיפול במעכבי BRAF במטופלת עם מלנומה. התופעה היתה קשורה לנסיגה משמעותית בגידול הסרטני, ללא טיפול נוסף, שהופסק בשל התגובה האלרגית. המקרה חושף כי התגובה החיסונית החזקה שגרמה לפריחה עורית חמורה הובילה להפעלה של מערכת החיסון נגד המלנומה עצמה. תגלית זו מצביעה על פוטנציאל לא צפוי שבו תופעות לוואי אימונולוגיות עשויות לתרום לשיפור משמעותי במצבם של חולים. המחקר מדגיש את חשיבות הניסיון והמומחיות באבחון נכון של תגובות חריגות לטיפול ואת הפוטנציאל לנצל תהליכים אלו למטרות טיפוליות עתידיות.

מחקר זה מספק מידע חשוב על בטיחות השימוש בשילובי תרופות ממוקדות מטרה (מעכבי  BRAF ו- MEK) לטיפול בחולי מלנומה מתקדמת, תוך זיהוי תופעות לוואי משמעותיות שונות בין השילובים הקיימים. אנו מראים שיש הבדל בין האפשרויות השונות,: שילוב התרופות Vemurafenib + Cobimetinib היה קשור יותר לבעיות עור חמורות, כולל תסמונת סטיבנס-ג’ונסון; שילוב Dabrafenib + Trametinib הוביל יותר למקרים של חום גבוה, ואילו השילוב  Encorafenib + Binimetinibהציג יותר סיכון לתופעות נוירולוגיות (כגון נוירופתיה ע”ש בל) ובעיות כלייתיות. המחקר מדגיש את החשיבות שבבחירה מושכלת ומותאמת אישית של הטיפול, לצד מעקב רפואי הדוק, לשיפור איכות החיים והבטיחות של המטופלים.

בעבודה זו חקרנו דגימות דם מלמעלה מ- 70 חולים במלנומה, סרטן כליות וסרטן מעי גס. לאחר ביצוע אפיון נרחב של אלפי חלקיקי רנ”א קטנים, מצאנו חתימה שמבחינה באופן מובהק את חולי המלנומה מנבדקים בריאים, כמו גם מחולי סרטן כליות וסרטן מעי גס. טכנולוגיה מסוג זה מהווה מיסודות הבדיקות המתקדמות שמופיעות כיום בשוק וקשורות לאבחון סרטן בבדיקת דם.

במחקר זה אפיינו את כמות החלבון CEACAM1  בדם של חולי מלנומה שטופלו בטיפולים אימונותרפיים שונים. מצאנו שככל שהרמה גבוהה יותר, הדבר מעיד על מחלה אגרסיבית יותר, סיכויי תגובה נמוכה יותר והישרדות נמוכה יותר. כמו כן, מצאנו שירידה בכמות החלבון בדם בתגובה לטיפול משקפת הצלחה טיפולית ותועלת ארוכת טווח. בדיקה זו עשויה להיות רלוונטית לקביעת הסיכון של חולי מלנומה, אך מצריכה תיקוף נוסף.

במחקר זה אפיינו את כמות החלבון CEACAM1  בדם של חולי מלנומה שטופלו בטיפולים אימונותרפיים שונים. מצאנו שככל שהרמה גבוהה יותר, הדבר מעיד על מחלה אגרסיבית יותר, סיכויי תגובה נמוכה יותר והישרדות נמוכה יותר. כמו כן, מצאנו שירידה בכמות החלבון בדם בתגובה לטיפול משקפת הצלחה טיפולית ותועלת ארוכת טווח. בדיקה זו עשויה להיות רלוונטית לקביעת הסיכון של חולי מלנומה, אך מצריכה תיקוף נוסף.

המאמר עוסק בפרופילים חלבוניים (פרוטאומיקה) של מלנומה גרורתית והשפעתם על המיקום האורגני של הגרורות ועמידות הטיפולים. באמצעות ניתוח נתונים מפרוסות גידולים של 185 מטופלים, מצאנו שמיקומי הגרורות (כגון ריאות, כבד או מוח) משפיעים על תגובת הגוף לטיפולים, כולל אימונותרפיה וטיפולים ביולוגיים מוכווני מטרה. בפרט, גרורות בריאות הראו פעילות חיסונית גבוהה יותר ותוצאות קליניות טובות יותר בהשוואה לאיברים אחרים.

בעבודה זו חקרנו תופעה שבה תאי המלנומה יוצרים מבנים דמויי כלי דם, המנבאת מהלך מחלה אגרסיבי. מצאנו שניקוטינמיד (צורה של ויטמין B3) מונעת היווצרות מבנים אלו ומשמידה מבנים שכבר קיימים, באמצעות השפעה על ייצור חלבוני מפתח ועל פעילויות תאיות שונות. העבודה מהווה בסיס מדעי עקרוני לשילוב חומר זה במשלבים טיפוליים שונים כחלק מפרוטוקולים מחקריים.

זוהי עבודת המשך נוספת, שנעשתה בשיתוף פעולה עם חוקרים מאוניברסיטת MD Anderson בטקסס. בעבודה זו התמקדנו בתהליך יצירת הגרורות עצמן. מצאנו שהאנזים ADAR1 יכול לערוך ולשנות באופן ישיר את חלקיק הרנ”א הקטן miR-455, ובכך לשנות את תפקודו. הירידה בייצור ADAR1 שתיארנו בעבודות הקודמות, גורמת לכך שתהיה פחות עריכה של miR-455 וכפועל יוצא מזה התאים הופכים לתנועתיים יותר, ובעלי יכולת מוגברת לייצר התפתחות גרורות. עבודה זו מאירה על מנגנון מרכזי ליצירת גרורות ולהתפתחות מלנומה אגרסיבית.

זוהי עבודת המשך לעבודה הקודמת, שמתמקדת בהבנת המגנונים שבזכותם מלנומה הופכת לפולשנית כבסיס ליצירת מחלה גרורתית. מצאנו שהחלבוןADAR1  מווסת את הייצור של החלבון  ITGB3, שמאפשר לתאי מלנומה להקשר לרקמות ולנוע דרכן, ופענחנו שלל מנגנונים העומדים בבסיס תופעה זו. ההשתקה של ייצור ADAR1 היא אירוע מרכזי שמאפשר לתאי המלנומה לרכוש יכולות פלישה ותנועה, שמאפיינים את ההתקדמות למחלה גרורתית.

זוהי עבודת המשך לעבודה הקודמת, שמתמקדת בהבנת המגנונים שבזכותם מלנומה הופכת לפולשנית כבסיס ליצירת מחלה גרורתית. מצאנו שהחלבוןADAR1  מווסת את הייצור של החלבון  ITGB3, שמאפשר לתאי מלנומה להקשר לרקמות ולנוע דרכן, ופענחנו שלל מנגנונים העומדים בבסיס תופעה זו. ההשתקה של ייצור ADAR1 היא אירוע מרכזי שמאפשר לתאי המלנומה לרכוש יכולות פלישה ותנועה, שמאפיינים את ההתקדמות למחלה גרורתית.

בעבודה זו חקרנו דגימות ממאות מטופלים ומצאנו שבעת המעבר של מלנומה מגידול מקומי לגרורתי, הייצור של החלבון ADAR1 פוחת משמעותית, בהלימה מלאה עם יכולת ההתרבות המוגברת שרואים במלנומה מתקדמת. הוכחנו שבאופן נורמלי, החלבון ADAR1 מרסן את ההתרבות של תאי מלנומה באמצעות שליטה עמוקה ורחבת היקף בייצור חלקיקי רנ”א קטנים בתא. בהמשך, מצאנו כיצד תאי המלנומה משתיקים את ייצור ADAR1, על מנת לרכוש את היכולת להתרבות. עבודת זו פרצה את הדרך בתחום חקר ADAR1 בכלל ובביולוגיה של מלנומה בפרט, כבסיס אפשרי בעתיד לפיתוח תרופות חדשות.

בשתי עבודות אלו הראינו ש- miR-17 מעודד חלוקה והתרבות של תאי מלנומה, כמו גם את יכולתם לנוע ובכך פוטנציאלית ליצור גרורות. מבחינה מנגנונית מולקולרית, מצאנו את המרכיבים במבנה של miR-17 שאחראים על פעילות זו, את המנגנונים התאיים אותם הוא מבקר וכיצד אלו בסופו של דבר משפיעים על התרבות תאי מלנומה ויכולתם לנוע. המחקר מדגיש האפשרות כיצד ניתן לנצל זאת לפיתוח טיפולים ממוקדים חדשניים למלנומה.

בשתי עבודות אלו הראינו ש- miR-17 מעודד חלוקה והתרבות של תאי מלנומה, כמו גם את יכולתם לנוע ובכך פוטנציאלית ליצור גרורות. מבחינה מנגנונית מולקולרית, מצאנו את המרכיבים במבנה של miR-17 שאחראים על פעילות זו, את המנגנונים התאיים אותם הוא מבקר וכיצד אלו בסופו של דבר משפיעים על התרבות תאי מלנומה ויכולתם לנוע. המחקר מדגיש האפשרות כיצד ניתן לנצל זאת לפיתוח טיפולים ממוקדים חדשניים למלנומה.

קרינת UV גורמת לשינויים כימיים אופייניים בדנ”א של התאים. בעבודה זו חקרנו את משמעות שינויים אלו בהקשר של חלקיקי רנ”א קטנים. מסתבר שהשינויים האופיינים דווקא לקרינת UV, בשונה מגורמים סביבתיים אחרים שגורמים לסרטן, מקטינים באופן משמעותי את הבקרה התאית ע”י חלקיקי מיקרו-רנ”א. הקטנת בקרה זו כנראה משחקת תפקיד משמעותי בהתפתחות מלנומה כתוצאה מחשיפה לשמש. ממצא מעניין הוא שבאוכלוסייה כהת עור יש באופן מולד עמידות מוגברת לשינויים אלו בהקשר של מיקרו-רנ”א, בהלימה לשכיחות נמוכה בהרבה למלנומה עורית באזורים חשופים לשמש באוכלוסיה זו.

בעבודת מפתח זו, הגדרנו את החשיבות של חלקיקי רנ”א קטנים (מיקרו-רנ”א) בשליטה על קצב חלוקת התא, יכולתו לנוע ולפלוש דרך רקמות ויכולתו ליצור גידולים. מצאנו שישנן שתי קבוצות מרכזיות של מיקרו-רנ”א במלנומה: כאלו שמרסנות את הפעילות הסרטנית וכאלו שמעודדות אותה. במלנומות אגרסיביות אכן ניתן למצוא פחות מהקבוצה המרסנת ויותר מהקבוצה המעודדת. לעבודה ערך משמעותי בהבנת הביולוגיה של מלנומה, וכבסיס לפיתוח אמצעי אבחון וטיפול חדשניים.