מערכת החיסון ומלנומה

חקרנו כ- 100 חולי מלנומה שטופלו עם אימונותרפיה, ומצאנו שגידולי מלנומה שמייצרים את החלבון MYC (חלבון מרכזי בהתפתחות גידולים) באופן מופרז הופכים עמידים יותר להשפעות של מערכת החיסון, ובפרט לחלבון בשם אינטרפרון. האינטרפרון מסייע לתאי מערכת החיסון לזהות ולהשמיד את תאי המלנומה. פענחנו את המנגנון המולקולרי במלואו, ואנו מראים כיצד MYC מדכא רכיבים בתא המלנומה, שקריטיים לפעולה של האינטרפרון. עיכוב

בעבודה זו פיתחנו כלי מעבדתי חדש שנקרא ICCM (Immune Co-Culture Cell Microarray), שמטרתו לאפשר מחקרי עומק בתחום יחסי הגומלין בין תאי מערכת החיסון ותאי המלנומה. הכלי מבוסס על ערבוב בתרבית רקמה תאי T ותאי מלנומה מאותו חולה. התרבית מקובעת בנקודות זמן שונות, ובסופו של דבר כל המקבעים מנקודות הזמן השונות מאורגנות אחת ליד השניה בקוביית שעווה. הדבר מאפשר ביצוע ניסויים

החלבון  מעודד את פעילותם של תאי T חיסוניים במאבק נגד תאים סרטניים. במחקר זה מצאנו שייצור נמוך של OX40L בדגימות מלנומה מחולים שונים מנבאת מהלך מחלה סוער יותר ושרידות נמוכה יותר בכל שלבי המחלה, אך בעיקר בשלבים המתקדמים. כמו כן, חולים אלו הגיבו פחות טוב לאימונותרפיה וסבלו משיעור הישרדות נמוך יותר. תוצאות אלו אף מרמזות כי מדידת רמות OX40L עשויה

במחקר מפתח זה גילינו שככל שתאי המלנומה פועלים יותר על בסיס מטבוליזם אירובי, כך עולים הסיכויים לתגובה לטיפולי אימונותרפיה. פעילות אנאירובית של תאי המלנומה קשורה בכשלון אימונותרפיה. אנו מראים באמצעות מגוון גדול של שיטות כיצד המטבוליזם האירובי מגביר את הרגישות של תאי המלנומה למערכת החיסון. מחקר זה פרץ את הדרך להתערבויות טיפוליות שמגבירות את המטבוליזם האירובי לצורך הגדלת היעילות של

חלק מהיכולת של תאי ה- T לזהות ולהשמיד תאי מלנומה מבוסס על יכולתם "להידבק" אליהם. "הדבקות" זו מאפשרת לתאי ה- T לסרוק את התא שמולם, ואם מדובר בתא מלנומה – להשמידו באמצעות הזרקה של חומרי הרס. במחקר זה מצאנו שההפחתה בייצור החלבון הקריטי ADAR1 גורמת לתאי המלנומה להיות "חלקים" באופן שמקשה על תאי ה- T להצמד אליהם ולהוציא לפועל את

חלק מהיכולת של תאי ה- T לזהות ולהשמיד תאי מלנומה מבוסס על יכולתם "להידבק" אליהם. "הדבקות" זו מאפשרת לתאי ה- T לסרוק את התא שמולם, ואם מדובר בתא מלנומה – להשמידו באמצעות הזרקה של חומרי הרס. במחקר זה מצאנו שההפחתה בייצור החלבון הקריטי ADAR1 גורמת לתאי המלנומה להיות "חלקים" באופן שמקשה על תאי ה- T להצמד אליהם ולהוציא לפועל את

במחקר זה זיהינו אירוע יסודי שמתרחש במעבר מלנומה ראשונית (הנגע העורי) למלנומה גרורתית, המאפשר לה "להעלם מהרדאר" של מערכת החיסון: הפחתה בייצור של החלבון הקריטי ADAR1. כשזה קורה, חלה ירידה משמעתית בייצור של חלבונים רבים שמזוהים על ידי הגלאים של מערכת החיסון, ובהתאם היא לא יכולה לעקוב אחר מוקדי המלנומה. בעבודה זו פענחנו את המנגנון המולקולרי של תופעה זו. אם

כדי שתאי ה- T יאתרו את מוקדי המלנומה, עליהם לייצר "גלאים" שיגלו את החלבונים שמייצרים תאי המלנומה, וכך יוכלו "לעקוב" אחריהם. במחקר זה ביצענו איפיון של החלבונים שתאי המלנומה מייצרים, ושניתנים לגילוי ע"י הגלאים של תאי ה- T. הממצא המעניין ביותר היה שהחלבון שמיוצר בכמות הגדולה ביותר ע"י מלנומה דווקא אינו מאותר ע"י הגלאים של תאי ה- T. כאשר הגלאי

בגידולי מלנומה רבים מופיע שינוי גנטי (מוטציה) בחלבון שנקרא BRAF, שכנגדו יש טיפול ביולוגי. אנו מצאנו מתאם גבוה בין מוטציה ב- BRAF ובין ייצור החלבון CEACAM1. כאשר חושפים תאי מלנומה לטיפול הביולוגי, ייצור ה- CEACAM1 יורד, וכך גם יכולת התאים להתרבות ולהתגונן בפני מערכת החיסון. פענחנו את האופן בו מסלול ה- BRAF שולט על הייצור של CEACAM1 (באמצעות חלבון ההפעלה

בגידולי מלנומה רבים מופיע שינוי גנטי (מוטציה) בחלבון שנקרא BRAF, שכנגדו יש טיפול ביולוגי. אנו מצאנו מתאם גבוה בין מוטציה ב- BRAF ובין ייצור החלבון CEACAM1. כאשר חושפים תאי מלנומה לטיפול הביולוגי, ייצור ה- CEACAM1 יורד, וכך גם יכולת התאים להתרבות ולהתגונן בפני מערכת החיסון. פענחנו את האופן בו מסלול ה- BRAF שולט על הייצור של CEACAM1 (באמצעות חלבון ההפעלה