ביולוגיה של מלנומה

המאמר עוסק בפרופילים חלבוניים (פרוטאומיקה) של מלנומה גרורתית והשפעתם על המיקום האורגני של הגרורות ועמידות הטיפולים. באמצעות ניתוח נתונים מפרוסות גידולים של 185 מטופלים, מצאנו שמיקומי הגרורות (כגון ריאות, כבד או מוח) משפיעים על תגובת הגוף לטיפולים, כולל אימונותרפיה וטיפולים ביולוגיים מוכווני מטרה. בפרט, גרורות בריאות הראו פעילות חיסונית גבוהה יותר ותוצאות קליניות טובות יותר בהשוואה לאיברים אחרים.

בעבודה זו חקרנו תופעה שבה תאי המלנומה יוצרים מבנים דמויי כלי דם, המנבאת מהלך מחלה אגרסיבי. מצאנו שניקוטינמיד (צורה של ויטמין B3) מונעת היווצרות מבנים אלו ומשמידה מבנים שכבר קיימים, באמצעות השפעה על ייצור חלבוני מפתח ועל פעילויות תאיות שונות. העבודה מהווה בסיס מדעי עקרוני לשילוב חומר זה במשלבים טיפוליים שונים כחלק מפרוטוקולים מחקריים.

זוהי עבודת המשך נוספת, שנעשתה בשיתוף פעולה עם חוקרים מאוניברסיטת MD Anderson בטקסס. בעבודה זו התמקדנו בתהליך יצירת הגרורות עצמן. מצאנו שהאנזים ADAR1 יכול לערוך ולשנות באופן ישיר את חלקיק הרנ"א הקטן miR-455, ובכך לשנות את תפקודו. הירידה בייצור ADAR1 שתיארנו בעבודות הקודמות, גורמת לכך שתהיה פחות עריכה של miR-455 וכפועל יוצא מזה התאים הופכים לתנועתיים יותר, ובעלי יכולת מוגברת

זוהי עבודת המשך לעבודה הקודמת, שמתמקדת בהבנת המגנונים שבזכותם מלנומה הופכת לפולשנית כבסיס ליצירת מחלה גרורתית. מצאנו שהחלבוןADAR1  מווסת את הייצור של החלבון  ITGB3, שמאפשר לתאי מלנומה להקשר לרקמות ולנוע דרכן, ופענחנו שלל מנגנונים העומדים בבסיס תופעה זו. ההשתקה של ייצור ADAR1 היא אירוע מרכזי שמאפשר לתאי המלנומה לרכוש יכולות פלישה ותנועה, שמאפיינים את ההתקדמות למחלה גרורתית.

זוהי עבודת המשך לעבודה הקודמת, שמתמקדת בהבנת המגנונים שבזכותם מלנומה הופכת לפולשנית כבסיס ליצירת מחלה גרורתית. מצאנו שהחלבוןADAR1  מווסת את הייצור של החלבון  ITGB3, שמאפשר לתאי מלנומה להקשר לרקמות ולנוע דרכן, ופענחנו שלל מנגנונים העומדים בבסיס תופעה זו. ההשתקה של ייצור ADAR1 היא אירוע מרכזי שמאפשר לתאי המלנומה לרכוש יכולות פלישה ותנועה, שמאפיינים את ההתקדמות למחלה גרורתית.

בעבודה זו חקרנו דגימות ממאות מטופלים ומצאנו שבעת המעבר של מלנומה מגידול מקומי לגרורתי, הייצור של החלבון ADAR1 פוחת משמעותית, בהלימה מלאה עם יכולת ההתרבות המוגברת שרואים במלנומה מתקדמת. הוכחנו שבאופן נורמלי, החלבון ADAR1 מרסן את ההתרבות של תאי מלנומה באמצעות שליטה עמוקה ורחבת היקף בייצור חלקיקי רנ"א קטנים בתא. בהמשך, מצאנו כיצד תאי המלנומה משתיקים את ייצור ADAR1, על

בשתי עבודות אלו הראינו ש- miR-17 מעודד חלוקה והתרבות של תאי מלנומה, כמו גם את יכולתם לנוע ובכך פוטנציאלית ליצור גרורות. מבחינה מנגנונית מולקולרית, מצאנו את המרכיבים במבנה של miR-17 שאחראים על פעילות זו, את המנגנונים התאיים אותם הוא מבקר וכיצד אלו בסופו של דבר משפיעים על התרבות תאי מלנומה ויכולתם לנוע. המחקר מדגיש האפשרות כיצד ניתן לנצל זאת לפיתוח

בשתי עבודות אלו הראינו ש- miR-17 מעודד חלוקה והתרבות של תאי מלנומה, כמו גם את יכולתם לנוע ובכך פוטנציאלית ליצור גרורות. מבחינה מנגנונית מולקולרית, מצאנו את המרכיבים במבנה של miR-17 שאחראים על פעילות זו, את המנגנונים התאיים אותם הוא מבקר וכיצד אלו בסופו של דבר משפיעים על התרבות תאי מלנומה ויכולתם לנוע. המחקר מדגיש האפשרות כיצד ניתן לנצל זאת לפיתוח

קרינת UV גורמת לשינויים כימיים אופייניים בדנ"א של התאים. בעבודה זו חקרנו את משמעות שינויים אלו בהקשר של חלקיקי רנ"א קטנים. מסתבר שהשינויים האופיינים דווקא לקרינת UV, בשונה מגורמים סביבתיים אחרים שגורמים לסרטן, מקטינים באופן משמעותי את הבקרה התאית ע"י חלקיקי מיקרו-רנ"א. הקטנת בקרה זו כנראה משחקת תפקיד משמעותי בהתפתחות מלנומה כתוצאה מחשיפה לשמש. ממצא מעניין הוא שבאוכלוסייה כהת עור

בעבודת מפתח זו, הגדרנו את החשיבות של חלקיקי רנ"א קטנים (מיקרו-רנ"א) בשליטה על קצב חלוקת התא, יכולתו לנוע ולפלוש דרך רקמות ויכולתו ליצור גידולים. מצאנו שישנן שתי קבוצות מרכזיות של מיקרו-רנ"א במלנומה: כאלו שמרסנות את הפעילות הסרטנית וכאלו שמעודדות אותה. במלנומות אגרסיביות אכן ניתן למצוא פחות מהקבוצה המרסנת ויותר מהקבוצה המעודדת. לעבודה ערך משמעותי בהבנת הביולוגיה של מלנומה, וכבסיס לפיתוח